隨著藥監(jiān)局和藥監(jiān)局審評中心發(fā)布相關(guān)文件，注射劑一致性評價終于啟動！5月14日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的公告》。CDE同步發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求》、《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》三份技術(shù)文件正式稿。

注射劑一致性評價的啟動，意味著注射劑生產(chǎn)企業(yè)的洗牌。

特殊注射劑機(jī)會來了？

立項(xiàng)門檻很高！

由于特殊注射劑門檻高，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為競爭壓力相對較小。那么，是否意味著脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液、膠束等特殊注射劑的立項(xiàng)機(jī)會來了？而根據(jù)新規(guī)，其實(shí)特殊注射劑的立項(xiàng)門檻很高。

非臨床藥代動力學(xué)研究要充分

與普通注射劑相比，特殊注射劑的質(zhì)量及其活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可能進(jìn)一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性。

對于特殊制劑，最難莫過于在開展人體生物等效性研究或臨床試驗(yàn)前，需要選擇合適的動物種屬進(jìn)行非臨床藥代動力學(xué)對比研究，必要時進(jìn)行組織分布比較，以充分提示受試制劑與參比制劑在系統(tǒng)暴露和/或在藥效/毒性靶器官分布上的一致性。CDE建議在測定血藥濃度時分別測定負(fù)載藥物和釋放藥物的濃度。

三種情況需要臨床研究

臨床方面，CDE建議在以下三種情況下要開展隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究，以證明受試制劑與參比制劑的等效性：

1.體循環(huán)中的藥物濃度與療效或安全性相關(guān)性較差，人體生物等效性研究不足以評價受試制劑與參比制劑的療效、安全性一致；

2.缺乏準(zhǔn)確可靠的生物樣本測定方法，無法通過生物等效性研究評價受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性；

3.人體生物等效性研究結(jié)果顯示受試制劑與參比制劑存在差異，且尚不確定該差異是否會對藥物的安全有效性產(chǎn)生明顯影響。

這意味著特殊注射劑和生物類似藥的監(jiān)管尺度相似。對于復(fù)雜的特殊制劑特別是多肽類、多組分生化藥而言，非常有可能需要啟動隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究。

多組分生化藥還有重點(diǎn)監(jiān)控壓力

多組分生化藥除了有可能需要啟動大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究之外，更難的是在啟動仿制藥研究前，需要備案參比制劑。

多組分生化藥參比制劑可能要面對一些難題：若原研藥適應(yīng)癥過于寬泛、臨床證據(jù)基礎(chǔ)薄弱，可能需要進(jìn)行符合目前技術(shù)要求的確證性臨床試驗(yàn)并修訂說明書；若原研藥上市時的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)有限，病例數(shù)很少，對于國內(nèi)目前該適應(yīng)癥領(lǐng)域的臨床價值則有待進(jìn)一步論證；或者目前生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致。這些因素都有可能使得原研藥不能作為參比制劑。

鑒于上述難題，預(yù)計短期內(nèi)多組分生化藥不會有廠家主動啟動一致性評價，包括找不到參比制劑規(guī)模較大的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液，市場規(guī)模接近90億元市場的低分子肝素，2019年市場規(guī)模下滑的還有50億元的前列地爾。事實(shí)上，對于這類產(chǎn)品而言，最大的挑戰(zhàn)往往不是來自一致性評價，而是來自重點(diǎn)監(jiān)控目錄對其使用上的限制。

一致性評價洗牌效應(yīng)

誰的壓力最大？

對集采中標(biāo)者有影響

首先，目前進(jìn)入集采目錄的通過一致性評價的產(chǎn)品，主要是新獲批上市的仿制藥產(chǎn)品，僅第一批的注射用培美曲塞二鈉和鹽酸右美托咪定注射液有已上市且未通過一致性評價的注射劑批文。

對于注射用培美曲塞二鈉和鹽酸右美托咪定注射液，在“4+7”和聯(lián)盟省份擴(kuò)面采購中選的產(chǎn)品，除了要面對舊批文通過一致性評價產(chǎn)品的競爭，還要面對新注冊產(chǎn)品的競爭。只要審評速度加快，上述產(chǎn)品非常有可能在半年內(nèi)面臨三家及以上的競爭。

這些未過評者將被淘汰

暫未通過一致性評價的產(chǎn)品，如果在第一家通過一致性評價后的3年內(nèi)未完成評價，有可能面臨不予再注冊。對于注射用培美曲塞二鈉和鹽酸右美托咪定注射液這兩個品種，還未啟動一致性評價的廠家，都有可能面臨不予再注冊失去批文的壓力。

注射劑一致性評價正式啟動后，如果有3家仿制藥廠家通過一致性評價，已上市未過評的生產(chǎn)廠家將面臨淘汰。

誰將納入第三批帶量采購目錄？

第三批帶量采購目錄據(jù)說已經(jīng)開始擬定。短期來看，已經(jīng)有3家以上通過一致性評價的產(chǎn)品進(jìn)入第三批帶量采購的可能性非常大，特別是左乙拉西坦注射用濃溶液、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液和注射用阿扎胞苷。

此外，臨床價值明確但無法確定參比制劑的化學(xué)藥品注射劑仿制藥無需開展一致性評價，例如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等。上述產(chǎn)品由于臨床用量大，產(chǎn)品市場規(guī)模常常位居銷售市場的前列，例如氯化鈉全國市場接近180億元，葡萄糖全國市場接近80億元。預(yù)計上述產(chǎn)品會沿用各省掛網(wǎng)采購或帶量采購的政策。

小結(jié)

注射劑一致性評價的啟動，意味著注射劑生產(chǎn)企業(yè)的洗牌。除了特殊制劑這類有門檻的產(chǎn)品可能相對競爭壓力較少之外，普通注射劑有可能要面臨價格和業(yè)績雙雙滑鐵盧，特別是過往享受單獨(dú)定價待遇的產(chǎn)品。

普通注射劑的研發(fā)壓力主要來自藥學(xué)部分。就生產(chǎn)成本而言，注射劑對原料藥的依賴度更高，原料-制劑一體化的企業(yè)更有可能在競爭中勝出。