1.多個品種被檢出致癌物

5月8日，國家藥監局藥審中心發布《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則》）。

國家藥監局藥審中心在《指導原則》中表示，自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，陸續在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質，如NDMA、N-亞硝基二乙胺（NDEA）等。進一步的調查發現，在個別供應商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替丁），亦有亞硝胺類雜質的檢出。

亞硝胺類雜質屬于ICH M7（R1）（《評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在致癌風險》）指南【1】中提及的“關注隊列”物質。根據世界衛生組織公布的致癌物清單【2】，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質；根據國際認可數據庫，已有部分亞硝胺類雜質有公開的致癌性數據，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。

為了保證藥品的安全和質量可控，實現有效的風險控制，國家藥監局藥審中心制定《指導原則》，旨在為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類雜質的研究和控制提供指導。

根據要求，藥品上市許可持有人/藥品生產企業應切實履行藥品質量管理的主體責任，對藥品的安全和質量進行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，并將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。

2.亞硝胺類雜質產生原因

根據《指導原則》，亞硝胺類雜質有多種產生原因，如工藝產生、降解途徑和污染引入等。具體來講，亞硝胺類雜質可能通過以下途徑引入：

1、由工藝引入亞硝胺類雜質的風險

目前所知，NDMA、NDEA雜質可能通過亞硝化機理生成。即在一定條件下，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化試劑反應產生亞硝胺類雜質。

在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等），有較高的風險引入亞硝胺類雜質；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料，也可能會產生亞硝胺類雜質。

除物料本身帶有仲胺結構外，仲胺可能的來源有：伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質；酰胺類溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在適宜的條件下（如：酸性，高溫等）可能產生仲胺。

亞硝化試劑可能引入來源有：亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質（如：疊氮化鈉等），胺類化合物的氧化等。

2、由污染引入的風險

原料藥生產過程中使用了被亞硝胺類雜質污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）可能帶來亞硝胺類雜質的風險。

使用回收的物料亦有引入亞硝胺類雜質的風險。已發現的回收物料被亞硝胺污染的實例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫（用作疊氮化三丁基錫的來源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。

在同一生產線生產不同的品種，交叉污染也可能成為引入亞硝胺類雜質的潛在原因。

3、降解產生風險

某些藥物本身會降解產生亞硝胺類雜質，如雷尼替丁在高溫下會產生亞硝胺類雜質。

3.亞硝胺類雜質事件回顧

“纈沙坦事件”始于2018年6月15日，華海藥業在對其纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估的過程中，發現并檢定其中一未知雜質為NDMA，隨后主動向國家藥監局、歐洲藥品管理局、美國FDA等藥品監管機構報告。

隨后在2018年7月5日，歐洲藥品管理局（EMA）發布召回公告稱，正在審查含有纈沙坦活性物質的藥物。這次審查，是因為華海藥業在提供給歐洲市場的部分纈沙坦制劑的原料藥中意外發現雜質亞硝基二甲胺（NDMA）。

2018年7月29日，國家藥監局發布通知，介紹浙江華海藥業股份有限公司纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質有關情況，并要求有關藥企召回纈沙坦產品。

隨著“纈沙坦事件”開始發酵，華海藥業多次針對此事件發布公告，并稱NDMA雜質是使用公司現行注冊工藝正常生產過程中產生的微量工藝雜質，公司的工藝變更均經過各國藥監部門批準，在符合法規標準的前提下合規生產。

2019年9月13日，FDA警示在雷尼替丁樣品中檢出NDMA。2020年4月1日，美國FDA在公告中要求，生產商從市場上立即撤回所有處方和OTC雷尼替丁藥品，原因在于FDA已確定有些雷尼替丁產品如果存貯在高于室溫的環境，其中的雜質會隨存儲時間而增加，并且導致消費者暴露于不可接受的雜質水平中。

2020年4月30日，歐洲藥品管理局EMA發布文件，EMA人藥委員會（CHMP）建議停用所有歐盟境內的雷尼替丁藥品，因為出現低水平的NDMA雜質。

據不完全統計，目前諾華、GSK、賽諾菲、梯瓦、瑞迪博士等多家藥企已經對雷尼替丁進行召回。