01

肝癌分型及病因

肝癌按照腫瘤最早出現(xiàn)的部位，可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌（primary liver cancer）是從最早從肝組織開始并形成的癌癥，繼發(fā)性肝癌（secondaryliver cancer）是從其他部位擴散到肝部的癌癥，這兩種占比約為4：1。按照病理類型，原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型，其中HCC約占原發(fā)性肝癌的90%，因此現(xiàn)有肝癌療法、在研療法主要圍繞著肝細胞癌（HCC）進行。

中國肝癌的致病因素主要為乙肝病毒（HBV）感染，其他原因包括丙肝病毒（HCV）感染、真菌黃曲霉感染、肝臟代謝疾病、自身免疫性肝炎等，其中肝細胞癌（HCC）大多與乙肝病毒相關(guān)。發(fā)達國家慢性乙型肝炎發(fā)病率相對于中國極低，美國的肝癌大多與丙肝病毒（HCV）、酗酒引起的酒精性脂肪肝病（AFLD）及其進展形成的酒精性脂肪肝炎（ASH）、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其進展形成的非酒精性脂肪肝炎（NASH）相關(guān)。全球范圍內(nèi)，超過70%肝癌的發(fā)生和病毒感染相關(guān)。

02

流行病學

據(jù)文獻中的2018年全球及中國癌癥統(tǒng)計，結(jié)合國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的GLOBCAN 2018全球癌癥數(shù)據(jù)在線數(shù)據(jù)庫，在2018年，肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤（年齡標化率為18.3人/10萬人）及第三位的腫瘤致死病因（年齡標化率17.1人/10萬人）。肝癌在中國男性中發(fā)生率居第四位，年齡標化率27.6人/10萬人，在男性中的致死率居第二位，年齡標化率25.6人/10萬，對于中國女性，相關(guān)數(shù)據(jù)均不在前五位。肝癌在中國男性中的發(fā)病率、死亡率數(shù)據(jù)遠高于女性，可能與飲酒習慣相關(guān)。中國是全球肝癌的集中高發(fā)區(qū)，原發(fā)性肝癌患病和死亡人數(shù)分別占全球的54.6%和53.9%。

目前中國約80%的肝細胞癌（HCC）人群是由乙肝攜帶者經(jīng)過較長期的過程，逐漸進入發(fā)病期。隨著中國老齡化的進展，肝癌發(fā)病率將會逐漸上升。從正常肝臟，經(jīng)歷異常肝、肝纖維化、肝硬化，最終進展為肝癌或肝功能衰竭（圖表2），是一個相對長期的過程，因此提早干預(yù)，如對嬰兒接種乙肝疫苗，或在中間環(huán)節(jié)進行積極治療，如針對NAFLD/NASH的新藥療法、對乙肝/丙肝的抗病毒治療，可以有效降低肝癌的發(fā)病率。

03

中國肝癌用藥基本情況

肝癌早期無癥狀或不明顯，通常不會引起患者注意，等到出現(xiàn)咳血、胸痛、發(fā)熱等典型癥狀，則已經(jīng)進展到中、晚期。目前確診的肝癌患者中只有約20%處于早期，可通過手術(shù)獲得相對較好的治療效果，其他患者只能通過介入治療、消融、化療、靶向藥物、免疫療法等控制疾病進展，盡量延長生存期。根據(jù)今年1月發(fā)表在CA Cancer J Clin期刊的《Cancer statistics， 2020》（2020年癌癥統(tǒng)計），美國從2009～2015年，肝癌的5年生存率為18%，在全部癌種中倒數(shù)第二，僅高于“癌癥之王”胰腺癌的9%。

目前中國市場上的肝癌用藥主要可分為兩大類：化療藥和靶向藥。靶向藥以細胞信號傳導(dǎo)通路中與癌癥相關(guān)的特異性分子為靶點，包括小分子靶向藥和單抗。化療藥通過直接破壞細胞結(jié)構(gòu)來殺滅腫瘤細胞的化學制劑，包括鉑類藥物、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿霉素類、喜樹堿類（羥基喜樹堿、伊立替康）、吉西他濱、三氧化二砷、紫杉醇等。

現(xiàn)已上市的肝癌靶向藥物數(shù)量有限，這是因為新藥研發(fā)困難，而此困境主要由三方面的因素導(dǎo)致。首先，不同于非小細胞肺癌有明確的驅(qū)動基因（如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等），目前未發(fā)現(xiàn)明確的肝癌驅(qū)動基因，具有明顯的異質(zhì)性，除了c-Met（酪氨酸蛋白激酶Met或肝細胞生長因子受體HGFR）可能起到相對重要的作用。目前對肝癌有效的靶向藥物，如索拉菲尼、瑞戈非尼、侖伐替尼，都為多靶點藥物。其次，肝癌與感染密切相關(guān)，患者通常合并乙肝、丙肝等肝病，對肝癌藥物的安全性提出了更高要求。最后，全球肝癌集中于中國，在新藥研發(fā)實力強大的發(fā)達國家則相對較少，導(dǎo)致對肝癌藥物研發(fā)的熱情和投入相對有限。

鑒于肝癌靶向藥物較少，化療藥憑借多樣化的聯(lián)合使用以及與肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）配合使用，在肝癌治療中占據(jù)主導(dǎo)地位。化療藥在臨床實踐中不斷發(fā)展、完善使用方法，如FOLFOX4方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶）是中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南推薦的一線化療方案，吉西他濱和順鉑聯(lián)用是肝內(nèi)膽管癌（ICC）的一線化療方案。

04

靶向藥物

一線治療：索拉非尼

索拉非尼（sorafenib， Nexavar）由拜耳（Bayer）研發(fā)，于2005年獲美國FDA批準上市，是全球首個獲批上市的口服多靶點激酶抑制劑。該藥于2006年獲批進入中國，商品名多吉美，用于一線治療不能手術(shù)的晚期肝癌患者。該藥通過抑制Raf/Mek/Erk信號通路，直接抑制腫瘤生長，還通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管的形成，間接抑制腫瘤生長。索拉非尼全球銷售額于2015年達峰，此后受競品沖擊持續(xù)下降，2018年全球銷售額7.12億歐元，同比降低14.63%。索拉非尼在進入中國醫(yī)保前，約5萬/月的高昂藥費限制了臨床使用，2017年7月納入國家醫(yī)保目錄后費用降至約1萬/月，實現(xiàn)放量。2018年中國樣本醫(yī)院銷售額3.61億元，同比增長85%。

根據(jù)在歐洲和美國進行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Sharp，用藥組患者OS（總生存期）中位值相對安慰劑組延長，10.7個月 vs7.9個月，但ORR（客觀緩解率）較低，僅2%。根據(jù)在亞太地區(qū)進行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Oriental，用藥組患者OS中位值相對安慰劑組延長，6.5個月 vs 4.2個月。索拉非尼會增加腹瀉、體重減輕、手足皮膚反應(yīng)與低磷血癥的風險。在索拉非尼之后出現(xiàn)的靶向藥物，如西妥昔單抗、貝伐單抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫蘆單抗等，在與索拉非尼的頭對頭試驗中，主要終點OS均未優(yōu)于索拉非尼，或因嚴重不良事件提前終止試驗。雖然索拉非尼僅能延長3個月左右的中位總生存期，且還有安全性問題，但仍然是近十年內(nèi)唯一用于晚期肝細胞癌全身治療的藥物。索拉非尼的化合物專利已于2020年1月到期，晶型專利將于2025年9月到期。

一線治療：侖伐替尼

侖伐替尼（lenvatinib， Lenvima），曾譯為樂伐替尼，是由日本衛(wèi)材（Eisai）開發(fā)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點包括VEGFR1～3、成纖維細胞生長因子受體（FGFR1～4）、PDGFRα與RET。該藥最早于2015年2月被美國FDA批準用于治療甲狀腺癌，于2016年5月獲批與依維莫司聯(lián)用治療晚期腎細胞癌，于2018年8月被FDA批準用于一線治療不可手術(shù)切除的肝細胞癌（HCC）。侖伐替尼成為索拉非尼之后的第二款HCC一線治療用藥。

侖伐替尼的獲批主要基于與索拉非尼對照的一線治療不可切除肝細胞癌的III期全球臨床研究REFLECT。侖伐替尼治療組和索拉非尼治療組的主要終點OS比較接近，分別為13.6個月和12.3個月，但是次要終點差距較大，中位PFS（無進展生存期）分別為7.4個月和3.7個月，中位TTP（疾病進展時間）分別為8.9個月和3.7個月，ORR（客觀緩解率）分別為24%和9%。具體終點指標見圖表6。