12月20日，CFDA連發(fā)《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南（征求意見稿）》和《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法（征求意見稿）》。這兩個(gè)征求意見稿都是落實(shí)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（簡(jiǎn)稱“兩辦36條”）中關(guān)于加快臨床急需藥品審評(píng)審批和支持拓展性臨床試驗(yàn)的要求，將有利于推動(dòng)我國(guó)新藥創(chuàng)新的積極性。

不過(guò)，其中的一些細(xì)節(jié)需要仔細(xì)推敲與解讀，才能找到真正適合國(guó)內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新項(xiàng)目。

“未滿足臨床需求”范圍大：

什么是最佳突破點(diǎn)？

根據(jù)我國(guó)以往的法規(guī)，國(guó)內(nèi)新藥上市前需要花費(fèi)的臨床時(shí)間較長(zhǎng)，投資回報(bào)率低，導(dǎo)致我國(guó)國(guó)內(nèi)廠家投資新藥的動(dòng)力不足。《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南（征求意見稿）》的發(fā)布，意味著臨床急需藥品（即預(yù)防或治療嚴(yán)重疾病或降低疾病進(jìn)展至更嚴(yán)重程度的藥品，包括治療罕見病的藥品）有望縮短上市年限。

需要注意，不僅僅是現(xiàn)在無(wú)批準(zhǔn)可用的治療方法屬于“未滿足臨床需求”，對(duì)于目前有可用的治療方法的改善、補(bǔ)充、聯(lián)用、提高安全性，以及解決新出現(xiàn)或預(yù)期會(huì)發(fā)生的公共衛(wèi)生需求療法，都有望縮短上市年限。

“未滿足臨床需求”的定義促進(jìn)了藥品創(chuàng)新的多樣性。筆者認(rèn)為，其中相對(duì)較容易突破的是“療效與現(xiàn)有療法相當(dāng)，但可避免現(xiàn)有療法的嚴(yán)重毒性或降低有害的藥物相互作用或改善病人的依從性”，以及“取代并不能與其他關(guān)鍵藥物聯(lián)用的現(xiàn)有藥物位置的藥品”這兩項(xiàng)。

如附表所示，超過(guò)50個(gè)藥品因?yàn)榕R床優(yōu)勢(shì)或臨床價(jià)值而進(jìn)入擬納入優(yōu)先審評(píng)名單，而且以進(jìn)口藥為主。

三類藥品獲“有條件批準(zhǔn)上市”：

提速上市還需細(xì)則

三類“有條件批準(zhǔn)上市”藥品尤其引發(fā)關(guān)注。

第一種涉及應(yīng)用替代終點(diǎn)指標(biāo)或中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)的臨床研究結(jié)果可以預(yù)測(cè)很可能具有療效和臨床獲益的產(chǎn)品。其中，中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)一般用于慢性疾病的臨床獲益評(píng)價(jià)，通常認(rèn)為短期臨床獲益很可能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床獲益。和FDA規(guī)定一樣，征求意見稿提到臨床研究替代終點(diǎn)一般是生物標(biāo)志物指標(biāo)。然而FDA的生物標(biāo)志物的資格認(rèn)定有一套認(rèn)定程序，本次征求意見稿暫未見到相關(guān)的認(rèn)定程序。

第二種是根據(jù)早期或中期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可合理預(yù)測(cè)或判斷其臨床獲益且較現(xiàn)有治療手段具有明顯優(yōu)勢(shì)，允許在完成確證性臨床試驗(yàn)前的有條件批準(zhǔn)上市。早期或中期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是指尚未完成臨床試驗(yàn)方案前所提交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。確證性臨床試驗(yàn)一般指的是新藥Ⅲ期臨床。完成Ⅲ期臨床前有條件批準(zhǔn)上市，即完成Ⅱ期臨床有條件上市就可以上市，預(yù)計(jì)未來(lái)完成Ⅱ期臨床就溝通申報(bào)上市的新藥產(chǎn)品會(huì)越來(lái)越多。

此前CFDA已經(jīng)發(fā)布了《總局辦公廳公開征求關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批的公告（征求意見稿）意見》，新藥臨床申請(qǐng)的流程加快，若完成Ⅱ期臨床有條件上市，對(duì)應(yīng)的新藥預(yù)計(jì)申報(bào)臨床到申報(bào)上市只需要5年時(shí)間（而在審評(píng)審批制度改革前，新藥上市的時(shí)間預(yù)計(jì)8～10年），時(shí)間大大縮短。

第三種是境外已批準(zhǔn)上市的罕見病治療藥品。已在境外批準(zhǔn)上市的罕見病藥，申請(qǐng)人可應(yīng)用支持其境外批準(zhǔn)上市的數(shù)據(jù)直接申報(bào)有條件批準(zhǔn)上市。國(guó)外罕見病藥往往也走優(yōu)先審評(píng)審批綠色通道，完成Ⅱ期臨床就申報(bào)上市，那么支持其境外批準(zhǔn)上市的數(shù)據(jù)是否可以接受減免臨床？

值得注意的是，創(chuàng)新藥才能獲得提早上市資質(zhì)，但暫未明確境外已批準(zhǔn)上市的罕見病仿制藥能否也使用此規(guī)則獲得提前上市。此外，罕見病仿制藥甚至可能在國(guó)外免臨床上市，國(guó)產(chǎn)罕見病仿制藥是否可以參照國(guó)外的仿制罕見藥制度那般適量免臨床？

除了化學(xué)藥和生物制品，中藥也可縮短臨床試驗(yàn)的研發(fā)時(shí)間，提早上市。咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5發(fā)現(xiàn)，只有4個(gè)中藥產(chǎn)品進(jìn)入擬優(yōu)先審評(píng)名單，其中3個(gè)是兒童藥，分別是小兒麻龍止咳平喘顆粒、小兒清疹口服液和培土清心顆粒。僅藿苓生肌顆粒以罕見病和臨床急需為由進(jìn)入擬優(yōu)先審評(píng)名單。

拓展性同情使用臨床試驗(yàn)：

公益性項(xiàng)目？

拓展性同情使用臨床試驗(yàn)是指在一些情況下，患者不能通過(guò)參加臨床試驗(yàn)來(lái)獲得臨床試驗(yàn)用藥物時(shí)，允許在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物給急需的患者。其主要針對(duì)因不符合試驗(yàn)入組/排除標(biāo)準(zhǔn)而不能參加新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)或因地域或時(shí)間限制等原因無(wú)法參加新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)的患者。

能允許開展拓展性同情使用臨床試驗(yàn)的藥品是指注冊(cè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束但該研究藥物尚未獲批在中國(guó)上市，且已有的研究數(shù)據(jù)初步顯示該藥在中國(guó)擬注冊(cè)適應(yīng)癥人群中可能的有效性和安全性。

鑒于拓展性臨床試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)一般不作為注冊(cè)申請(qǐng)的主體資料，僅可作為支持性的安全性數(shù)據(jù)包含在注冊(cè)申報(bào)的資料中，而這意味著拓展性臨床試驗(yàn)并不能作為超適應(yīng)癥使用的“便車”，企業(yè)更有可能將有效性數(shù)據(jù)運(yùn)用在市場(chǎng)推廣、觀察文獻(xiàn)發(fā)布、推動(dòng)臨床指南變更方面。

此外，拓展使用的試驗(yàn)藥物，僅限于開展Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)使用，使用人數(shù)不得超過(guò)臨床試驗(yàn)規(guī)定的受試者數(shù)量。在拓展性臨床試驗(yàn)期間，原則上不允許注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物收費(fèi)。這表示拓展性臨床試驗(yàn)更多是公益性的，對(duì)目前基本無(wú)有效手段治療的疾病給予同情用藥。預(yù)計(jì)藥品企業(yè)開展拓展性臨床試驗(yàn)的積極性一般。

展望>>>

《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南（征求意見稿）》利好臨床所需的創(chuàng)新藥，增加藥企投資創(chuàng)新藥的積極性。

不過(guò)，藥企需要真正能評(píng)估項(xiàng)目能否有條件上市的專業(yè)人才。畢竟新藥想要獲得有條件上市，研發(fā)團(tuán)隊(duì)必須對(duì)臨床試驗(yàn)整體規(guī)劃了如指掌，特別是對(duì)臨床治療的終點(diǎn)設(shè)計(jì)、臨床指南方案的利弊等都非常熟悉，并且公司內(nèi)部要擁有適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)領(lǐng)域的專家資源。

國(guó)內(nèi)能夠完成整個(gè)流程的團(tuán)隊(duì)并不多，新藥投資的高風(fēng)險(xiǎn)依然會(huì)是大多數(shù)藥企不敢貿(mào)然投資該領(lǐng)域的根本原因。