全球范圍內，生物藥，尤其是抗體類藥物，經過多年的基礎研究和技術積累，已經開始迸發其生命力，成為藥物領域中最有活力和前景的一個分支。即使不包括單抗biosimilar，在全球范圍已經獲批上市的抗體類抗體藥至少有85個，銷售額有望在今年突破千億美元大關，整個領域一派欣欣向榮。

而在國內，伴隨著政策的支持、資本的青睞和大批技術人才歸國創業，抗體類藥物的研發和產業化也在近幾年迅速崛起，技術水平不斷提高，產業規模不斷擴大。

研發水平的提高，加之海歸人才的國際視野，讓整個行業將從研發到銷售各個環節的思維高度從國內逐步提升至全球。而向美國食品藥品監督管理局（FDA）申請新藥的臨床研究申請（IND），是這一趨勢的重要體現之一。

筆者就對到目前為止國內已成功申報美國IND的抗體類新藥研發項目及其研發企業做一個匯總，并作簡要分析，希望能借此以管窺豹，透視中國生物醫藥行業的發展現狀和發展趨勢。

從企業來看，申報的企業既有恒瑞醫藥、康弘藥業這樣的轉型的傳統企業，也有康寧杰瑞、百濟神州這樣的初創公司，表明生物藥（尤其是抗體類藥物）的科學性和市場潛力已經得到國內醫藥界的普遍認同。

從所申報藥物的靶點選擇來看，都是較為熱門的靶點，并沒有明顯的創新。但是，仔細分析可以發現，這些藥物與已上市或在研的大部分同靶點藥物相比，大部分還是做了一定程度的差異化。比如：

康寧杰瑞/思路迪的KN035的結構為單域抗體，這在已知的上市和臨床在研同靶點抗體藥物中，尚屬唯一。經過驗證，KN035能夠常溫保存，并且臨床試驗中的給藥方式采用的是皮下注射，優勢比較明顯。

同是可治療治濕性年齡相關黃斑變性的Fc融合蛋白，康弘藥業的康柏西普（Conbercept）相比于再生元開發的Aflibercept，對融合蛋白受體部分的結構做了調整。

復宏漢霖的HLX06為抗VEGFR2單克隆抗體。相對于同靶點的上市單抗，禮來的Ramucizumab HLX06的抗原結合表位不同，在規避專利的同時，有望通過改變抗體的作用機制實現治療效果的差異化。

百濟神州的BGB-A317，則是在Fc段作了工程改造，消除了Fc段與其受體的結合能力，削弱Fc段引起的抗體依賴細胞吞噬作用（ADCP）效應，從而有望進一步降低抗體潛在的毒副作用；同時，抗體的耐高溫和耐酸能力也得以提高。

可以看出，這些差異化策略，有些體現在靶蛋白結合位點的選擇上，有些體現在藥物結構的選擇和改造上，最終的目標都是讓藥物獲得一定的臨床優勢，確保其能夠在激烈的競爭中占據一席之地，也就是我們所理解的“me-better”。這對于方興未艾的國內生物醫藥行業來說，是一個比較務實的策略。

從臨床申報的角度看，部分藥物第一次臨床申報時選擇澳大利亞，比如百濟神州的BGB-A317、健能隆的F-627，這是因為澳洲的臨床申報時間較短、費用較低，并且臨床數據可以獲得美國和歐盟的認可。這對于研發競爭激烈的藥物，或者研發經費相對緊張的初創企業，是個絕佳的選擇。其他多數藥物是逐步選擇向FDA和國內CFDA同時申報，尤其是在中國已經加入ICH的大背景下，相信這種中美雙報方式將成為國內企業未來的主要申報方式。

【亮點品種】

值得期待的創新項目詳析

恒瑞SHR-A1403（抗c-met抗體藥物偶聯物）

看點： ADC產品，與全球其他c-met在研ADC項目比有技術優勢

在11款國內藥企申報美國IND成功的抗體類藥物中，恒瑞的SHR-A1403是唯一一款抗體藥物偶聯物（ADC）。其靶點為酪氨酸激酶受體c-met，是一個在多種類型癌細胞表面高表達的生長因子受體，參與癌癥的發生和惡化。

從目前c-met靶點的藥物研發情況來看，失敗率較高。小分子方面，在研項目較多，已上市的藥物如Crizotinib等，均為多種酪氨酸激酶抑制劑，并非靶向性藥物；抗體方面，還沒有藥物獲批，普遍處于臨床早期，進展最快的羅氏的Onartuzumab也在Ⅲ期折戟。分析可能的原因主要是：1）c-met這個靶點的激活機制較為復雜，簡單地阻斷它與配體的結合不一定能抑制它的活化；2）其下游的信號通路與其他靶點（如EGFR）下游的信號通路有交叉或代償作用，這使得藥物對它的抑制效果會被削弱。

因此整體看來，c-met靶點藥物的單藥治療不是一個有效的手段。目前常用的改進方法包括與其他抗癌藥物聯合使用、研發雙特異性抗體，以及開發ADC藥物。

ADC藥物的特點在于，這種治療策略并不要求抗體發揮功能，而只是需要它能夠特異性地結合抗原并引起細胞內吞，將小分子藥物精確地帶到腫瘤細胞內部并釋放。因此，理論上來說，只要癌細胞高表達c-met，ADC藥物就可以對其進行精確殺傷。這是一個非常巧妙的設計。目前，針對c-met這個靶點的在研ADC藥物筆者已知的有3個，即艾伯維的ABBV-399、Sorrento的STI-0602和恒瑞的SHR-A1403。其中進度最快的是ABBV-399，目前處于Ⅰ期臨床。

SHR-A1403抗體部分是利用抗原免疫小鼠制備雜交瘤，篩選陽性克隆，再通過人源化改造得來；毒素部分用的是恒瑞自主研發的新毒素。3個在研藥物中，只有SHR-A1403采用的是定點偶聯技術，這有助于控制藥物的DAR（Drug Antibody Ratio）值和純度。前期的功能實驗證明，SHR-A1403能夠有效殺傷特異性表達c-met蛋白的癌細胞系且效果明顯強于單獨的抗體，而對c-met不表達或低表達的細胞系則沒有明顯的殺傷作用；動物實驗也證明了SHR-A1403能夠有效抑制多種移植瘤的生長，且效果明顯強于單獨的抗體。

基于以上明顯的功能和后續的一系列安全評價數據，以及CMC等其他必要的材料，恒瑞于去年12月向FDA提出SHR-A1403的臨床試驗申請。

今年1月份，恒瑞醫藥發布公告，其位于美國的控股孫公司Hengrui Therapeutics Inc.收到FDA的書面通知，可以開展SHR-A1403的藥物臨床試驗。它是國內研發的第一個獲FDA批準臨床試驗的ADC藥物。

目前，從ClinicalTrials.gov上還無法查到SHR-A1403的臨床試驗信息，猜測該項目尚處在準備階段。從在研藥物的適應癥來看，涵蓋了多種癌癥，并且包括了胃癌、肝癌等國人高發的癌癥。因此，該藥物若能夠在臨床上證明其安全性和有效性，其市場前景是比較廣闊的。

健能隆F-627（貝格司亭，G-CSF-Fc融合蛋白）

看點：第三代產品，但長效G-CSF類競爭激烈，Ⅲ期臨床結果是關鍵

G-CSF（granulocyte colony-stimulating factor，粒細胞集落刺激因子），被認為是促進中性粒細胞發育和從骨髓向外周釋放的關鍵因子，能夠通過激活其受體調控中性粒細胞的早期發育、存活、遷移和活化。因此，G-CSF理論上可用于治療各種原因導致的中性粒細胞缺失。

而F-627就是一款重組人G-CSF-Fc融合蛋白，有望用于化療引起的嗜中性粒細胞減少癥的治療。它利用了健能隆的雙分子技術平臺，將人源的G-CSF分子與抗體的Fc段（IgG2亞型）相連。由于Fc段可以通過鏈間二硫鍵形成二聚體，因此一個藥物分子里包含兩個G-CSF分子。

實際上，重組G-CSF蛋白并不是一類新穎藥靶的藥物。早在1991年，FDA就批準了安進的Filgrastim，即第一代重組人G-CSF，用于中性粒細胞減少癥的治療。由于分子的體內半衰期較短，因此需要每次化療后多次注射。之后，安進對Filgrastim進行聚乙二醇化（PEG）修飾，得到第二代重組人G-CSF（pegfilgrastim，Neulasta）（于2002年上市，2016年全球銷售額46億美元），其半衰期得以延長，每次化療后僅需一次注射，但與G-CSFR的親和力由于N端的PEG修飾而降低。目前在研的長效重組人G-CSF（包括Sandoz和Coherus的產品）都是第二代的仿制型。而健能隆的F-627則屬于第三代。融合的Fc的作用除了延長分子的半衰期之外，還由于攜帶兩個G-CSF而能夠促進G-CSFR的二聚化，從而增強對下游信號的激活作用。