乳腺癌作為危害我國(guó)女性健康的重大疾病之一，其死亡率居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位。近年來(lái)，我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率正以每年3%～4%的增長(zhǎng)率急劇增加，因乳腺癌而死亡的概率達(dá)到了4人每10萬(wàn)人，該病成為我國(guó)上升幅度最快的惡性腫瘤之一。但是，得益于檢測(cè)手段和治療方法的不斷發(fā)展，近年來(lái)乳腺癌5年生存率超過89%，相比于20年前有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

　　傳統(tǒng)的乳腺癌治療方法是手術(shù)治療然后結(jié)合化療和放療，但隨著人們對(duì)癌癥信號(hào)通路認(rèn)識(shí)加深，新型靶向治療藥物不斷被研發(fā)出來(lái)，患者在傳統(tǒng)治療方法之外也有了更多選擇。這片廣闊的用藥市場(chǎng)中，未來(lái)5年最暢銷的靶向抗腫瘤藥物會(huì)花落誰(shuí)家？

　　未來(lái)5年最暢銷的乳腺癌靶向藥物TOP5/億美元

　　Herceptin

　　Herceptin通用名Trastuzumab（曲妥單抗），是靶向于人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER2）的人源化單克隆抗體。HER受體表達(dá)在細(xì)胞表面，通過感受外界的信號(hào)刺激將生長(zhǎng)信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，從而刺激細(xì)胞的增殖，在相當(dāng)一部分的乳腺癌細(xì)胞中HER2是過表達(dá)的，這導(dǎo)致了癌細(xì)胞生長(zhǎng)的失控。

　　早在1998年，赫賽汀就被FDA批準(zhǔn)上市，是最早的靶向治療藥物之一，目前已經(jīng)是治療HER2陽(yáng)性彌散性乳腺癌的黃金標(biāo)準(zhǔn)，位于WHO的基礎(chǔ)藥物名單中。此藥以進(jìn)口藥的形式被CFDA引進(jìn)，最新的發(fā)證時(shí)間是2015年，有效期至2020年。赫賽汀最近幾年的年銷售額一直維持在60億美元以上，美國(guó)專利將于2019年到期，屆時(shí)銷售額將受到仿制藥物較大影響，預(yù)測(cè)2017年銷售額63.9億美元，2021年銷售額52.8億美元。

　　Ibrance

　　Ibrance是一種口服性抗CDK（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶）抑制劑，是全球首個(gè)被批準(zhǔn)上市的CDK4/8抑制劑，CDK是細(xì)胞分裂增殖過程中不可缺少的因子，在癌細(xì)胞中尤為活躍，因此CDK也是抗腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)熱門靶點(diǎn)。

　　2015 年 2 月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ibrance用于一線治療 ER+/HER2- 絕經(jīng)后晚期乳腺癌；2016年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ibrance用于二線治療治療ER+/HER2- 絕經(jīng)后晚期乳腺癌。如果說(shuō)赫賽汀是HER2陽(yáng)性乳腺癌的黃金標(biāo)準(zhǔn)的話，那么Ibrance正在成為HER2晚期乳腺癌的治療藥物標(biāo)桿。目前，Ibrance還有數(shù)個(gè)適應(yīng)癥的臨床研究正在進(jìn)行中，包括高風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌以及早期乳腺癌的輔助治療，這都將擴(kuò)大Ibrance的適用人群。業(yè)界對(duì)Ibrance的銷售前景也十分看好，普遍預(yù)測(cè)Ibrance年銷售額會(huì)超過50億美元，預(yù)計(jì)該藥2017年銷售額25億美元，2021年銷售額53億美元。

　　Perjeta

　　Perjeta的通用名為Pertuzumab（帕妥珠單抗），它是HER二聚化抑制劑中的首創(chuàng)新藥，由于HER2的信號(hào)傳導(dǎo)依賴于HER2形成二聚體，因此，通過抑制HER2二聚化阻止生長(zhǎng)和增殖信號(hào)的傳導(dǎo)是抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的良好方法。

　　此藥2012年在美國(guó)上市，它目前被批準(zhǔn)用于聯(lián)合赫賽汀和紫杉萜用于治療擴(kuò)散性HER2陽(yáng)性乳腺癌；同時(shí)作為輔助治療藥物用于HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌的治療，目前還有3個(gè)III期臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中，其適應(yīng)癥將進(jìn)一步擴(kuò)大。Perjeta的批準(zhǔn)在相當(dāng)程度上將緩解Herceptin專利到期對(duì)羅氏的影響，一方面Perjeta會(huì)帶來(lái)新的銷售額，另一方面在許多適應(yīng)癥它需要同Herceptin聯(lián)合使用，這樣會(huì)增強(qiáng)赫賽汀對(duì)仿制藥物的免疫力，可謂是一石二鳥，此藥目前在國(guó)內(nèi)還沒有上市。預(yù)計(jì)2017年銷售額26.3億美元，2021年銷售額45.5億美元。

　　Kadcyla

　　Kadcyla 通用名Trastuzumabemtansin，是一種抗體偶聯(lián)藥物，是單克隆抗體 trastuzumab（赫賽汀）連接了細(xì)胞毒性藥物 emtansine （DM1，一種破壞微管蛋白的有絲分裂抑制劑）而得到。抗體偶聯(lián)藥物是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新型抗腫瘤藥物，理論上它同時(shí)具有抗體特異性高和細(xì)胞毒性藥物對(duì)癌細(xì)胞殺傷能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，Kadcyla是此類藥物中的首創(chuàng)新藥。

　　在一個(gè)名為 EMILIA的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)對(duì)Herceptin產(chǎn)生抗性的患有晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的病人中，服用Kadcyla 比聯(lián)合服用拉帕替尼及卡培他濱可以提高總體生存率5.8個(gè)月。正是基于這個(gè)臨床研究，2013年2月FDA批準(zhǔn)Kadcyla上市，用于二線治療接受過赫賽汀或者Perjeta治療的乳腺癌患者或者復(fù)發(fā)患者。此藥比赫賽汀更強(qiáng)大，也更貴，價(jià)格是后者的兩倍，它也是羅氏未來(lái)應(yīng)對(duì)赫賽汀專利到期的武器之一。預(yù)計(jì)2017年銷售額11億美元，2021年銷售額19億美元。

　　Afinitor

　　Afinitor 的通用名為Everolimus（依維莫司） ，它的靶點(diǎn)是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白  （mTOR）， PI3K—mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用，因此mTOR就是癌癥治療的靶點(diǎn)之一。此藥物的適應(yīng)癥比較廣泛，除了用于治療多種癌癥，同時(shí)還用于器官移植后的免疫排斥反應(yīng)。

　　2011年一項(xiàng)III期臨床研究表明，依維莫司同exemestane（依西美坦，一種化療藥物）聯(lián)合治療晚期乳腺癌比單獨(dú)使用exemestane可以顯著性的延長(zhǎng)病人的無(wú)進(jìn)展生存期，正是基于此項(xiàng)研究，2012年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于同exemestane（依西美坦）聯(lián)合治療絕經(jīng)后HR+，HER2—的乳腺癌的治療。預(yù)測(cè)2017年銷售額15億美元，2021年銷售額11億美元。